KETAMIN. ČERNÁ OVCE, NEBO O existenci ketaminu víme už skoro 60 let. Za tu dobu se jeho „pověst“ pohybuje mezi dvěma extrémy – zázrakem a černou ovcí farmacie. Pojďme se blíže podívat, čím ketamin je, jaké jsou jeho účinky, a proč se pohledy na něj tak výrazně odlišují. ZÁZRAČNÝ LÉK? text SANOBER JANVEKAR foto ONDŘEJ BŘEZINA Začneme malým výletem do historie. Farmaceutičtí vědci z Detroitu z firmy Parke-Davis (později Pfizer) hledali ideální anestetikum, a proto zkoumali různé syntetické sloučeniny, až vynalezli PCP/fencyklidin. V experimentech na primátech se prokázaly jeho tlumivé účinky, ale zároveň také časté nežádoucí efekty (prodloužené psychotické reakce u více jak dvou třetin testovaných). Vědci nechtěli o potenciál medikamentu přijít, a tak zkoumali dál. Na začátku první poloviny 60. let byl objeven ketamin. Tehdy se o něm mluvilo jako o zázraku s analgetickými a anestetickými účinky bez kardiorespiračního útlumu či rizika pro podávajícího. Proběhly experimenty na věžních a později byl ketamin použit jako anestetikum ve zvěrolékařství. Užívání léku se široce rozšířilo během války ve Vietnamu. Ale později se začala větší pozornost věnovat i jeho nežádoucím účinkům, obzvlášť halucinacím. Drogoví dobrodruzi jako Marcia Moore (Journeys Into the Bright World) nebo John Lily (The Scientist) následně uvedli ketamin na drogovou scénu. Reputaci léku tak ovlivnila politika, války i období hippies. Kvůli těmto vlivům a negativnímu pohledu regulačních orgánů je dodnes výzkum ketaminu obtížný. Složení, podání a účinky Tento kontroverzní lék je syntetickou sloučeninu (RS)-2-(2-chlorfenyl)-2-(methylamino)cyklohexanon. Je lehce zásaditá (PH 7,5), rozpustná ve vodě a vysoce lipofilní – váže se na tuky. Díky tomu je ketamin velmi účinný. Jako lék je dostupný většinou v racemické směsi: S-ketamin a R-ketamin. Nejúčinnější je pak S-(+)-ketamin, který má i méně vedlejších účinků, zároveň je ale velmi drahý. Ketamin lze podat intravenózně či intraoseálně, intramuskulárně, intranazálně (nosním sprejem), rektálně nebo intratekálně (lumbální punkcí). S menším efektem podání funguje také pod jazyk, polknutím, podkožně a inhalačně, ale to jsou všechno spíše metody, které využívá drogová scéna. Po i.v. aplikaci je nástup ketaminu rychlý, účinky se dostaví cca za 2–5 min. Jeho koncentrace zpočátku klesá (alfa-fáze) po dobu asi 45 minut s poločasem 10 až 15 minut. Tato první fáze poklesu klinicky odpovídá období anestetického působení látky. Anestetickou účinnost ukončí kombinace dvou faktorů, tedy redistribucí z CNS do periferních tkání a přeměnou v játrech na norketamin, který poskytuje prodloužené mírnější efekty ketaminu s třetinovou účinností. Metabolismus látku dál zpracovává, její vyloučení z těla probíhá převážně močí (85–95 %), zbytek pak stolicí a žlučí. Velký pozor je v tomto ohledu třeba dávat u diabetiků. Ketamin ovlivňuje více jak 20 tkáňových receptorů a vyvolává tzv. disociativní anestezii, jednoduše řečeno – krátkodobě farmakologicky odpojuje mozek od těla. Z praxe víme, že ketamin-hydrochlorid je chemicky inkompatibilní s barbituráty a diazepamem, protože dochází k precipitaci. Proto se tyto látky nesmějí mísit v téže injekční stříkačce nebo infuzním roztoku. Sloučenina je stabilní v rozmezí teplot + 40 °C – 15 °C, a má širokou bezpečnostní škálu. Ketamin a traumatické mozkové poranění Ketamin byl kontraindikován pro použití při bleskové intubaci pacienta s poraněním hlavy kvůli obavě z možného zvýšení intrakraniálního (nitrolebního) tlaku, a to na základě studií provedených v sedmdesátých letech. Změny tlaku v mozkomíšním moku (MMM) v bederní páteři a v postranních komorách, byly extrapolovány na cerebrální krevní průtok. Bylo prokázáno, že ketamin má škodlivý nárůst nitrolebního tlaku (ITK) převážně u pacientů s ucpanými cestami MMM. Současné důkazy ze studií prokázaly, že sub-anestetické dávky způsobují jen malé zvýšení cerebrálního krevního průtoku u zdravých jedinců. Účinky se dle nepřímých studií liší dle závažnosti poranění, věku pacienta a kombinace s dalšími medikamenty. Nepřímé studie prokázaly, že ketamin/midazolam vs. fentanyl/midazolam při středně těžkém až těžkém poranění hlavy mírně zvyšuje nitrolební tlak a cerebrální perfuzní tlak v ketaminové skupině bez rozdílu ve výsledku (Kolenda et al. ,1996). Dále, u pacientů s těžkým traumatickým mozkovým poranění (TMP) na UPV, sedovaných s propofolem, způsobil ketamin pokles intrakraniálního tlaku bez změny v cerebrálním perfuzním tlaku (Albanese et al. 1997). Ketamin/midazolam vs. sulfentanyl/midazolam pro středně těžkou až těžkou TMP nebyl prokázán žádný rozdíl v průměrném denním ITK nebo cerebrálním perfuzním tlaku (Bourgoin et al. 2003.) U dětí pod sedativy s intrakraniální hypertenzí ketaminový bolus snížil ITK a zvýšil CPT (Bar-Joseph et al 2009). Studie na zvířatech dále prokázaly, že ketamin může způsobit neurotoxicitu kyseliny NMDA ve vyvíjejícím se mozku, ale u lidí se tyto účinky neprokázaly. Ketamin dle těchto studií ani nenarušil metabolismus mozku, nezvyšuje spotřebu mozkového kyslíku ani nesnižuje regionální metabolismus glukózy. Zkrátka, důkazy o tom, že ketamin plošně zvyšuje u pacientů nitrolební tlak, jsou slabé. Neexistují ani žádné důkazy o tom, že by ketamin způsobil poškození pacienta při TMP. Naopak, hemodynamická stabilita ketaminu může být přínosem u pacienta s traumatickým poraněním mozku vyžadujícím rychlou intubaci. Již od svého vzniku se ketamin používá v rozvojových zemích jako bezpečný a ekonomický lék pro léčbu bolesti a také k anestezii a dnes se dostává zpět do módy i v západním světě. V urgentní medicíně si našel unikátní roli díky své povaze. Kardiopulmonální stabilita a bezpečnostní rozptyl z něj dělá favorita v mnoha urgentních případech. Ketamin si našel svoje využití při migrenozních stavech, úlevě od post chirurgických bolestí, snížení komplexního regionálního syndromu bolesti a pro své bleskové antidepresivní účinky (během minut až hodiny). Ketamin také prokazatelně zabrání „spreading depolarisation“, tzv. mozkovým tsunami, které vznikají sekundárně po traumatických mozkových poraněních a CMP, čímž se zároveň zabrání dalším neurálním poraněním. ODKAZY NA ZDROJE